Vợ Phan Huy Chú là bà Nguyễn Thị Vũ, con gái Tiến sĩ Nguyễn Thế Lịch (tức Nguyễn Gia Phan), người thôn Yên Lũng, Từ Liêm (nay thuộc Hoài Đức, Hà Nội). Ông giỏi nghề thuốc, và từng làm quan trải đến chức Thượng thư bộ Hộ dưới triều Tây Sơn. Năm 1803, ông bị vua Gia Long sai đánh đòn tại Văn Miếu cùng với Ngô Thì Nhậm[11].

Có thông tin nghi vấn cho rằng, Tổng thư ký Liên Hiệp Quốc Ban Ki-moon là hậu duệ của nhà bác học Phan Huy Chú[12]. Ngày 23/5/2015, Tổng thư ký Liên Hiệp Quốc Ban Ki-moon đã đến dâng hương tại nhà thờ dòng họ Phan Huy. Tuy nhiên trong lưu bút của mình, ngài Ban chỉ ghi nhận mình là một “thành viên họ Phan" (tức là một người mang họ Phan), chứ không nói rõ là thành viên họ Phan Hàn Quốc, hay họ Phan Việt Nam (thậm chí dòng họ Phan Huy)[13]. Họ Phan là một họ của người Á Đông, có cả ở Hàn Quốc, Trung Quốc, lẫn Việt Nam[13].